โรงเรียนเทพศิรินทร์ร่มเกล้า ก่อตั้งขึ้นในช่วงปี พ.ศ. 2521 ซึ่งแต่เดิมนั้นใช้ชื่อว่า โรงเรียนเทพศิรินทร์อนุสรณ์ มีอักษรย่อว่า ท.ศ.อ. มีรหัสประจำโรงเรียนคือ ศธ. 0807.133 ซึ่งต่อมา มีการถกเถียงกันว่าคำว่า อนุสรณ์ จะหมายถึงสิ่งที่เสียไปแล้ว หรือสิ้นสุดลงไปแล้ว จึงให้ทำการเปลี่ยนชื่อโรงเรียนเป็น โรงเรียนเทพศิรินทร์ร่มเกล้า มีอักษรย่อว่า ท.ศ.ร. ในภายหลัง ซึ่งก็ใช้กันมาจนถึงทุกวันนี้

ในช่วงแรกของการก่อตั้งโรงเรียน ทางโรงเรียนมีจุดประสงค์ที่จะ ให้โรงเรียนเทพศิรินทร์อนุสรณ์เป็นโรงเรียนชายล้วน ตามอย่างที่โรงเรียนเทพศิรินทร์เป็น แต่ว่าทางรัฐบาลสมัยนั้น ต้องการให้สร้างโรงเรียนในลักษณะของสหศึกษา กล่าวคือเป็นโรงเรียนที่เรียนกันระหว่างนักเรียนชายและนักเรียนหญิง จึงทำให้โรงเรียนเทพศิรินทร์อนุสรณ์ หรือเทพศิรินทร์ร่มเกล้า
ในปัจจุบัน จัดตั้งขึ้นมาในรูปแบบของโรงเรียนสหศึกษาในที่สุด